BESA THURSDAY 比薩攝食日(四十三)老化與DNA受損
撰文/蔡為明
編輯/洪尚煒
圖/虞景筌
人們天生有著對青春的崇拜，因此人人都希望能不要老化，青春永駐。然而，平時我們身體當中的細胞核與粒腺體中的基因組 (genome) 就不斷地受到各種外源性媒介物的破壞與干擾，例如：UV光、食品中的化學添加物、水及空氣等。這些外源因子會造成DNA損傷，進而引發細胞的老化甚至死亡。對DNA的損害經長期累積而在分子層次上的呈現有兩種︰(1) 基因變型 (genetic aberration)，如突變與染色體的不穩定性; (2) 因DNA病灶 (lesion) 而造成的DNA、RNA聚合酶的延遲，進而發出訊號干涉DNA的主要功能。這次的介紹會將重點放在基因變型 (genetic aberration) 上來說明。
細胞老化 (cell senescence)
老化是一種細胞不可逆地停止分裂且進入永久的生長停滯期，並且不進行細胞死亡的過程。老化可由未修復的DNA損傷或細胞壓力 (cellular stress) 而引起。[4]
DNA的末端複製問題
DNA的末端複製問題 (End replication problem ) 指的是DNA在複製時，DNA聚合酶會從5’→3’複製，因此兩股DNA會有一股是領先股 (leading strand)，而另一股則是延遲股 (lagging strand)。Lagging strand 會先形成一段段的岡崎片段 (Okazaki fragment)，然後DNA polymeraseⅠ會將每個Okazaki fragment 前面的RNA primer去除，最後DNA ligase把每個片段連接起來。然而當最後一個位於templet 3’端的primer被去除後，沒有核苷酸能夠提供DNA polymerase 來附著並合成，因此會有一小段DNA沒有被複製到，因此若DNA持續複製，產物DNA將會越來越短。[3]
端粒 (telomere)
Telomere位於染色體的末端，為TTAGGG重複序列的非編碼DNA (non-coding DNA) ，主要用來保護DNA不受損害。[1] 由於在lagging strand end的地方會有DNA複製短少的情形，而因為telomere位於染色體末端，因此缺少的DNA sequence就會是telomere的non-coding region，所以並不會造成遺傳訊息傳遞上的短少。Telomere隨著每次細胞分裂而變短，所以當telomere過短時，DNA sequence會因為缺少末端複製的重要序列而無法分裂出能夠存活的細胞，最後無法再分裂的細胞就會走向細胞老化或細胞凋亡 (apoptosis)。[2]
在哺乳類中，telomere被shelterin complex保護而遮蔽了telomeric end，因此避免了DNA損傷回報感應 (DNA damage response sensor)。而若telomere未被shelterin complex保護，則會讓一段斷裂的雙股DNA (DNA double-strand break)觸發DNA damage response，進而造成複製停止的衰老 (senescence)。因此，就算只有一小段DNA double-strand break也能使整個細胞週期停滯。[2]
DNA損傷引起的表觀遺傳改變
表觀遺傳的基因變化包含了DNA甲基化 (methylation) 與組蛋白修飾 (histone modification)。
年齡相關的染色質修飾包含︰組蛋白的失去、核小體不清晰化 (fuzziness) 的增加、局部和整體染色質修飾、活化與抑制組蛋白修飾的不平衡及轉錄改變等相關。DNA甲基化被發現與時間老化 (chronical age) 有著高度關聯，因此被當作是一種表觀遺傳上的「時鐘」，而越來越多的證據顯示出DNA受損可能是造成基因的表觀遺傳變化的主要原因。[2]
DNA甲基轉移酶是集中在DNA修復的位置，而染色質修飾者 (remodeller) 的調控特定修復機制以及病灶移除與染色質復原，都會留下表觀遺傳的基因標記。舉例來說，像是在修復完抑制轉錄的損傷後，H3K4me2沉積物調節與轉錄相關的蛋白質之基因修復都屬此類。[2]
表觀遺傳基因上的改變與基因修復機制的變化都會影響細胞能否持續複製或者是走向老化或凋亡。由上述可知，老化是一個複雜的過程，受到許多因素影響，目前仍不清楚是由某個主要因素引起還是由多種原因共同影響，上述與老化有關的分子機制之間的關聯性也尚未有清晰地了解，而希望未來透過對老化現象的研究，我們能夠對老化的機制有更多更清楚的了解。[2]
Reference :
3.Willey/Sherwood/Woolverton, Prescott’s Microbiology,tenth edition
4. https://www.nature.com/subjects/senescence
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