BESA THURSDAY 比薩攝食日(五十二) CRY2的突變與P53基因
撰文/蔡為明
編輯&製圖/虞景筌
晝夜節律被打亂很可能增加發生癌細胞的機率。與晝夜節律相關的基因 : CRY2的兩種點突變CRY2 D325H與CRY2 S510L的穩定表現能抑制p53基因的表現，進而影響細胞週期。
CRY1 與 CRY2
CRY1、CRY2為哺乳類隱花色素(mammalian cryptochromes)的縮寫，是影響晝夜節律 (circadian rhythm) 且與DNA修護酵素 (DNA-repair enzyme) 有關的轉錄抑制物 (transcriptional repressor) ，透過調節轉錄訊號來回報DNA損害 (DNA damage)。CRY2可促進c-myc與其他基因被 (SCF)FBXL3 調節的泛素化 ((SCF)FBXL3-mediated ubiquitination)。c-myc是一組在癌細胞中時常被發現的基因，主要與細胞增生有關。CRYs的演化來源為細菌的光驅動DNA修護酵素，但哺乳類的CRYs沒有DNA修護與光驅動的功能。許多研究指出CRYs與癌症相關途徑有所關連。[1]
p53 基因
p53 基因是一種抑癌基因，若遭到抑制或者突變破壞則會使細胞病變，促使癌細胞的形成。p53的作用機制為 : 當細胞DNA受損時，抑制細胞週期，使其停留在G1階段，提供細胞更多時間進行DNA修復。當DNA已損壞到無法修復的狀態時，使細胞進入細胞凋亡 (apoptosis)，避免擁有不正常基因的細胞持續分裂，形成功能不正常的癌細胞。 在許多癌細胞中都有發現p53的基因突變，可見p53在癌症研究上的重要性。[2][3]
CRY2與癌症相關基因 (p53、c-myc)
在缺乏p53的小鼠中，同時缺乏CRY1與CRY2會使癌細胞的增生下降，提高其存活率。相反的，wild type的小鼠若同時缺乏CRY1與CRY2，將會增加自發產生肝臟腫瘤生長的機會。
透過gene set enrichment analysis (GSEA)，實驗結果呈現CRY2的兩種點突變的產物CRY2 D325H與S510L能顯著的抑制p53的表現。p53的轉錄 (Trp53)在CRY2 D325H或S510L出現的情況下會明顯降低，但p53的蛋白質數量並不受影響。上述實驗結果顯示，p53基因的活性下降主要造成Trp53 mRNA的下降，不影響p53蛋白質的生成。
為了瞭解p53是否在CRY2在c-myc 基因中具有影響力進行下列實驗。第一個菌落為具有c-myc基因與去除p53基因的菌落，結果為菌落有顯著成長。第二個菌落為具有c-myc基因、去除p53基因且有正常CRY2基因的菌落，其結果顯示正常的CRY2並沒有良好的抑制生長效果。而在同時去除p53與沒有過度表現的c-myc基因的菌落中，正常CRY2基因有效抑制菌落生長。綜合上述結果，可以發現沒有過度表現的c-myc與CRY2基因同時存在時將能有效抑制細胞生長速度。有趣的是，去除p53基因在缺乏CRY2或含有CRY2突變株S510L基因的細胞中，與對照組相比，對菌落生長情形並沒有顯著影響，推測就算細胞中已存在p53的蛋白質，p53基因也已被抑制。[1]
透過這些實驗發現，當作息被打亂，可能會造成CRY基因的改變，進而抑制p53的表現，而促使癌症發生。所以大家應該要好好保持良好作息，以免提升自己的罹癌風險喔!
參考資料
1. Chan, Alanna B., et al. "CRY2 missense mutations suppress P53 and enhance cell growth." bioRxiv (2021).
2.Chen, Phang-Lang, et al. "Genetic mechanisms of tumor suppression by the human p53 gene." Science 250.4987 (1990): 1576-1580.
3. Lamb, P. E. T. E. R., and L. I. O. N. E. L. Crawford. "Characterization of the human p53 gene." Molecular and cellular biology 6.5 (1986): 1379-1385.
