BESA THURSDAY 比薩攝食日(五十六) 我腦海中的橡皮擦 — 阿茲海默症

撰文&懶人包/ 吳雨靜

編輯/虞景筌

製圖/武柏寬

阿茲海默症 (Alzheimer's disease, AD) 一個熟悉又陌生的疾病，常常出現在我們身邊，也許是家中的長輩、新聞媒體上或是電影情節中。 2006 年統計全球的阿茲海默症患者約有 2600 萬人，預計在 2050 年會達到 1 億人，且研究指出尤其以亞洲地區的罹病成長幅度為最高 [1]。

阿茲海默症是一種大腦疾病，會影響病人的記憶、思考以及行為，是俗稱的失智症最常見的類型，約占失智症人口的60-80％ [2]。阿茲海默症並非正常的老化現象而是不正常的快速退化，其成因非常複雜，目前科學界尚未有定論。然而阿茲海默症的主要病理特徵為病人的大腦會有β-類澱粉蛋白 (Amyloid beta) 累積成的類澱粉斑塊 (Amyloid plaque) 與Tau蛋白 (Tau protein) 不正常聚集所形成的神經纖維纏結 (Neurofibrillary tangles) 導致腦中神經細胞間連結喪失和細胞凋亡 [3]。

目前的治療方案

目前臺灣衛福部通過可用於阿茲海默症治療的藥物主要有乙醯膽鹼酶抑制劑 (Acetylcholinesterase inhibitor, Achi) 及NMDA受體之拮抗劑 (N-methyl-D- aspartate antagonist) [4]。

(1)乙醯膽鹼酶抑制劑：主要是藉由增加腦內神經傳導物質乙醯膽鹼的濃度，幫助腦部訊息傳遞來改善阿茲海默症病人之症狀。

愛憶欣® (Aricept®)、憶思能® (Exelon®)、利憶靈® (Reminyl®) 是這類藥物常見的商品，主要用於治療輕至中度的阿茲海默症 [4]。

(2)NMDA受體拮抗劑：藉由對 NMDA 的拮抗作用，減少麩氨酸 (glutamate) 所造成之神經毒性而降低腦細胞的受損或死亡。

威智® (Witgen®) 是屬於這類的藥物，台灣的健保給付中度到中重度的阿茲海默症患者使用 [4]。

如何治本，清除大腦中不正常堆積的類澱粉斑塊

清除大腦中不正常堆積的澱粉樣蛋白斑塊，一直以來都是研究人員的目標，相信也是所有患者與家屬所期待可以根治阿茲海默症的方式。

加州大學聖地亞哥分校 (UCSD) 的神經生物學家於《Science Advances》發表的研究中表示，他們在小鼠研究中發現了抑制 β-類澱粉蛋白的關鍵成分 [5]。他們相信通過直接阻斷 β-類澱粉蛋白用來保護腦內的細胞突觸，可以成為治療阿茲海默症的新方法 [6]。

研究顯示神經細胞的 Celsr3 促進突觸形成，而 Vangl2 則會抑制突觸形成。阿茲海默症患者腦中的 β-類澱粉蛋白會接在 Celsr3 上，並幫助 Vangl2 降解神經突觸 [5]。小鼠實驗中，研究人員將神經元的 Vangl2 基因移除，發現 β-類澱粉蛋白不再能降解小鼠的神經突觸。並解同時阻斷了一種名為 Ryk 的蛋白質通路調節劑，它似乎也能保護突觸免於惡化 [6]。

備受爭議的新藥

今年 6 月初美國 FDA 通過了百健 (Biogen) Aduhelm® 作為阿茲海默症用藥的許可，卻引起大量的爭議。

Aduhelm® 是一款 β-類澱粉蛋白抗體的針劑，其主要的作用機轉類似於我們前面所提的清除大腦中的類澱粉蛋白斑塊 [7]。然而這個新藥之所以引起爭議最主要的原因並非其新穎的治療機轉，而是因為藥廠所提供的兩組臨床試驗數據結果不一致，因此許多專家學者認為並沒有強烈證據證明Aduhelm®有效，建議FDA不要批准上市 [8]。不過最後 FDA 仍通過了審核讓 Aduhelm® 成功上市。

近年來，清除類澱粉蛋白斑塊已成為根治阿茲海默症的主要研究方向，目前有 3種機轉為清除腦部的 β-類澱粉蛋白斑塊的新藥正在努力研發中 [8]。希望再過不久能聽到新藥的好消息， UCSD 的研究能成為清除 β-類澱粉蛋白斑塊的新戰略。

參考資料

1.陳珮芬(2015)。台灣老年失智症之醫療費用分析。全民健保資料庫。https://nhird.nhri.org.tw/talk_05_abs_2252

2. Alzheimer's association，什麼是阿茲海默症？檢自：https://www.alz.org/asian/about/what_is_alzheimers.asp?nL=ZH&dL=ZH (2021.8.21)

3.朱海瑞/李銘仁，阿茲海默症 (Alzheimer’s disease) 病因的基因學。檢自：https://www.ntuh.gov.tw/neur/Fpage.action?fid=4204 (2021.8.21)

4.失智症治療及研究中心，失智症藥物 (2018.08.03)。檢自：https://wd.vghtpe.gov.tw/dtrc/Fpage.action?muid=10561&fid=10194 (2021.8.21)

5. Feng, B., A.E. Freitas, L. Gorodetski, et al., Planar cell polarity signaling components are a direct target of β-amyloid–associated degeneration of glutamatergic synapses. Science Advances, 2021. 7(34): p. eabh2307.

6. Kyle LaHucik.(2021.8.18). Attacking Alzheimer's by protecting synapses from amyloid beta. Retrieved from https://www.fiercebiotech.com/research/new-mouse-study-shows-protecting-synapses-could-lead-to-new-alzheimer-s-treatment-method (2021.8.21)

7.U.S. Food & Drug Administration. Aducanumab (marketed as Aduhelm) Information. (2021.7.8). Retrieved from https://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/aducanumab-marketed-aduhelm-information (2021.8.21)

8.閻紀宇(2021.7.21)，美國新藥「Aduhelm」會是失智症的救星嗎？砸下百萬藥費之前請先停看聽。檢自：https://www.storm.mg/article/3806999 (2021.8.21)