BESA THURSDAY 比薩攝食日(五十四) 未來可能發展的藥物傳遞新方式—細胞外囊泡
撰文/虞景筌
編輯&製圖/蔡為明
生病時，打針、吃藥這些事，相信大家應該都經歷過，但大家是否有想過這些藥是如何送達需要的地方呢?通常就是通過循環系統來到達需要藥的部位。然而，這種全身給藥的方式效率不佳，對於某些疾病像是癌症來說，若是無法直接將藥物送至腫瘤細胞，可能會降低治療效果，甚至引發強大的副作用。近年來，為了增加給藥效率，科學家們發現，將藥物包裹在一種稱為「脂質體(liposomes)」的膜內，並將脂質體的表面加以修飾，能達到標靶治療的效果，只是目前還存在一些待解決的問題，例如:無法穿透體內屏障、細胞毒性、被身體免疫反應攻擊、在體內耐受性不佳等。
細胞外囊泡 (Extracellular Vesicles) 運送藥物
他是幾乎所有細胞都會分泌出的一種脂雙層顆粒，可以根據大小和合成途徑分成外泌體(Exosomes)、微囊泡(Microvesicles)及凋亡小體(Apoptotic bodies)，在人體中擔任訊息傳遞的角色。平常他們會攜帶蛋白質、核酸、脂質、代謝物等物質，在身體中從母細胞傳到目標細胞，作為傳遞物質的工具。由於他本身在生物體內就是運送的功能，科學家們就想到，或許他可以用來運送藥物。
低免疫原性及細胞毒性
比起用脂質體包覆藥物，使用細胞外囊泡來包覆藥物有更低的免疫原性及細胞毒性。細胞外囊泡本身是內源性的，所以較不易受自身的免疫系統攻擊。2017年Kamerkar 等人利用外泌體包覆siRNA 以靶向 KRAS 突變蛋白，發現靜脈注射載有 siRNA 的外泌體比載有 siRNA 的脂質體能更好地抑制小鼠胰腺癌，並且沒有明顯的免疫反應。在毒性方面，研究發現脂質體會在體內誘導毒性免疫反應並累積在肝臟，雖然說細胞外囊泡也被發現會累積毒性在肝臟或其他器官，但相較其他傳遞系統，他被認為具有較低的免疫原性及細胞毒性。
告訴細胞外囊泡要去哪
由於細胞外囊泡會跑到哪裡會由他的來源細胞決定，為了更好的去控制他的去向，目前為止利用三種方法來對細胞外囊泡做修改 :
(1) 受體-配體的結合，例如:2019年 Limoni等人利用生物工程方式讓細胞外囊泡表面帶有DARPin G3，這些外泌體會與HER2 陽性乳腺癌細胞上的HER2/Neu 特異性結合進而進行治療。
(2) 抗原-抗體的結合，例如: 2018年Cheng等人，在外泌體表面設計了抗 CD3(anti-CD3) 和抗 EGFR(anti-EGFR)，使 T 細胞和 EGFR + 癌細胞交聯，讓T細胞去對抗腫瘤細胞
(3) 微環境特異性分子的結合，例如: 2018年Hong等人，利用透明質酸酶工程處理外泌體，降解腫瘤細胞外基質並增強 T 細胞和藥物在腫瘤環境中的滲透性。
整體來說，告訴細胞外囊泡要去哪，可以透過生物工程方法對其進行修改來獲得靶向性。
細胞外囊泡運送藥物的瓶頸
由於細胞外囊泡廣泛存在很多地方，例如:血液、唾液、尿液或其他生物體液等，從不同來源分離細胞外囊泡到目前為止具有挑戰性，理想的分離技術應具有選擇性、易於使用、經濟、可重複、高產、省時和高通量，目前的方法都沒有符合這些標準，距離找到標準化的分離方法還有很長的路要走。除了分離方式之外，他的載藥效率及是否達到臨床級生產的門檻也是目前主要面臨的瓶頸，但總的來說，以細胞外囊泡當作標靶藥物載體，在未來一定擁有巨大的潛力。
參考資料
1. Meng W, He C, Hao Y, Wang L, Li L, Zhu G. Prospects and challenges of extracellular vesicle-based drug delivery system: considering cell source. Drug Deliv. 2020;27(1):585-598. doi:10.1080/10717544.2020.1748758
2. Limoni SK, Moghadam MF, Moazzeni SM, Gomari H, Salimi F. Engineered Exosomes for Targeted Transfer of siRNA to HER2 Positive Breast Cancer Cells. Appl Biochem Biotechnol. 2019;187(1):352-364. doi:10.1007/s12010-018-2813-4
3. Cheng Q, Shi X, Han M, Smbatyan G, Lenz HJ, Zhang Y. Reprogramming Exosomes as Nanoscale Controllers of Cellular Immunity. J Am Chem Soc. 2018;140(48):16413-16417. doi:10.1021/jacs.8b10047
