BESA THURSDAY 比薩攝食日(三十七) 基因與癌症—控制細胞增生的基因TRAF3

撰文/ 吳雨靜

編輯/ 蔡為明

製圖/ 陳芸萱

癌症是世界各國的主要死因，是人類壽命延長的重要障礙〔1〕。根據全球癌症觀察站（Golbal Cancer Observatory, GCO）的 GLOBOCAN 資料庫估計2020 全球約有 1930 萬新確診癌症患者，近 1000 萬人死於癌症〔1〕。以台灣而言，台灣衛生福利部所統計的「108年十大死因」中就有六項為癌症〔2〕。毫無疑問癌症絕對稱得上是人類生命延續的最大阻礙，因此人們對癌症相關的研究從未停歇。

癌症固然可怕，但其實人體內也存在一套抑制癌症的系統，比如廣為人知的 p53 基因就是一種可以調控細胞增生的抑癌基因〔3〕。 2020年底美國范德比大學 (Vanderbilt University) 的研究團隊在上皮細胞 (Epithelial cells) 的CRISPR 實驗中發現 TRAF3 基因 (TNF receptor-associated factor 3) 缺失會使細胞即使在高密度下也不斷增生，破壞細胞的密度依賴增值控制機制 (Density-dependent proliferation control) 〔5〕。由於TRAF3 從未有過與癌症相關的研究，因此這項發現可能帶給癌症的治療與研究新的發展方向〔4〕。

TRAF3基因

TRAF3基因是一種腫瘤壞死因子受體相關基因 (Tumor Necrosis Factor, TNFR) 。根據研究顯示 TRAF3 為轉譯因子 NF-κB 的負調節劑〔5〕。而NF-кB 在細胞分裂、凋亡與免疫與發炎反應扮演重要的角色，他的過度表現被認為是造成腫瘤細胞過度增生的重要原因〔6〕。

Vanderbilt University 團隊在研究中發現部分上皮細胞癌 (Epithelial cancers) 有突變的TRAF3 〔5〕。由此研究人員認為 TRAF3 對上皮細胞癌有重要影響，且希望以更進一步的研究探討 TRAF3 的作用機轉，藉以影響癌症研究未來的發展〔4〕。

CRISPR技術

什麼是 CRISPR 呢？簡單來說 CRISPR 是一種「基因編輯」的技術，就是電影裡用來創造恐龍、改造人類或動物基因的技術。其實「基因編輯」早在 1990 就開始發展， CRISPR 並非第一個，但其特點在於切不同基因片段不需要訂製新的酵素，大量降低研究的成本與技術門檻，造就 CRISPR 成為現今最常使用的基因編輯技術。

CRISPR 技術的原理為細菌的免疫機制， 1987 年日本科學家發現細菌中存在許多相同的基因片段 — CRISPR (clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats)。研究後發現這些片段是細菌用來記憶曾感染病毒的 DNA ，一旦再次被感染細菌便能快速辨認病毒 DNA 並以其體內的 Cas9 酵素切下病毒 DNA 使其死亡〔7〕。因此在進行 CRISPR 時只需使用細菌 Cas9 酵素與一段引導 RNA 結合後植入細胞，當 Cas9 遇到能與引導 RNA 結合的 DNA 片段時，便可以精準地將其切下 (Figure 1)〔7〕。

(Figure 1) CRISPR 作用步驟〔7〕

醫學研究上的基因編輯技術

Vanderbilt University 團隊利用基因編輯技術 CRISPR ，作用於小鼠乳腺上皮細胞的 TRAF3 並觀察細胞的增生情況，發現 TRAF3 的缺失會造成細胞無限增生。由上可知TRAF3有控制細胞增生的能力，這個發現為破解癌細胞增生提供新的方式〔5〕。近年來醫學無論是研究還是治療都逐漸往基因醫學與精準醫療發展，希望能以根除基因缺陷的方式達到療效。但這項技術仍未允許使用於人體治療上，因為儘管是現今最準確的基因編輯技術 — CRISPR ，在面對人體65億個鹼基序列時也難免有錯〔7〕。正因如此，2018 年中國科學家以 CRISPR 技術改變胚胎 DNA 試圖研究愛滋病免疫寶寶的事件才會造成舉世譁然，因為不知道去除特定基因是否會對寶寶造成其他危害。

最後，相信新技術的發展總會為人們的生活帶來進步，但在運用這些技術時，倫理規範也是很重要的一環。

※參考資料

1. Sung, H, Ferlay, J, Siegel, RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2020. https://doi.org/10.3322/caac.21660

2. 衛生福利部統計處(109-06-16)。108 年死因統計結果分析。 https://dep.mohw.gov.tw/dos/cp-4927-54466-113.html

3. Huang Y, Liu N, Liu J, Liu Y, et al. Mutant p53 drives cancer chemotherapy resistance due to loss of function on activating transcription of PUMA. Cell Cycle. 2019 Dec;18(24):3442-3455. doi: 10.1080/15384101.2019.1688951. Epub 2019 Nov 14. PMID: 31726940; PMCID: PMC6927701.

4. Arlene Weintraub. (2021). CRISPR screen unveils new clues to the cause of uncontrolled cell division in cancer. Retrieved from https://www.fiercebiotech.com/research/crispr-screen-unveils-new-clues-to-cause-uncontrolled-cell-division-cancer (2021.3.21)

5. Fomicheva, M. and I.G. Macara, Genome-wide CRISPR screen identifies noncanonical NF-κB signaling as a regulator of density-dependent proliferation. eLife, 2020. 9: p. e63603.

6. 羅., Lo, F., 梁., & Liang, M. (2011). 新穎的小分子化合物之抗癌機制研究。http://hdl.handle.net/11536/49986.

7. 中央研究院官方科普網路媒體，人體基因編輯是在編什麼？五分鐘搞懂基因神剪 CRISPR。 (2019-04-01) 。檢自https://research.sinica.edu.tw/gene-editing-crispr-lin-chia-hung/(2021.3.21)

8. 封面圖片：Dr. Biology. (2011, February 16). Epithelial Cells. ASU - Ask A Biologist. Retrieved March 22, 2021 from https://askabiologist.asu.edu/epithelial-cells